与上百种病毒共存，蝙蝠是怎么做到的？

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一边不停地战斗，阻止病毒的攻击；一边降低炎症水平，最大程度保全自己，蝙蝠最终与各种病毒建立了平衡关系，屹立于哺乳动物的进化之巅。

（图源：batsqld.org.au）

撰文 | 计永胜

编辑 | 小赛


蝙蝠（北方方言称燕别虎）因其名中带“蝠”（与福同音），常被民间视为祥物，寄予祈福的寓意。但在鼠年春节，这种“会飞的老鼠”因为武汉的一场疫情刷了屏。

图1. 北京恭王府的蝠池。（图源：pgm.org.cn）

蝠祸相依

2020年1月23日，农历除夕的前一天，中国科学院武汉病毒研究所石正丽研究团队在bioRxiv预印版平台上发表文章指出，武汉新型冠状病毒nCoV-2019的核酸序列与蝙蝠体内的一种冠状病毒（RaTG13）的核酸序列相似性高达96%，提示nCoV-2019的动物溯源可能是蝙蝠[1]。

图2. nCoV-2019与其他病毒核酸序列比对（局部）。（图源：参考文献[1]）

这不是蝙蝠第一次与冠状病毒挂钩。2003年“非典”疫情肆虐，十多年后科学家最终确定，蝙蝠为引起SARS（严重急性呼吸综合征）的冠状病毒的自然疫源宿主；导致MERS（中东呼吸综合征）的冠状病毒同样源于蝙蝠。这一切都让人深深的体会到什么叫蝠祸相依。
为何这几场大规模疫情的元凶都指向了蝙蝠？这种动物有何特别之处？

病毒“散播机”

从分类学上讲，蝙蝠属于翼手目（动物中仅次于啮齿目的第二大类群），是一类演化出真正有飞翔能力的哺乳动物，共900余种，呈全球分布，常生活栖息于山洞、岩壁、树洞或建筑缝隙等处。

图3. 携带SARS样冠状病毒（SARS-like BatCoV）的菊头蝠的全球分布。（图源：参考文献[2]）

其实，蝙蝠是有名的病毒“储存罐”和“散播机”。据了解，寄生于蝙蝠身上的病毒超百余种，最著名的莫过于SARS冠状病毒和MERS冠状病毒。携带SARS相关病毒的菊头蝠遍布世界各地。
不过，这些病毒并非由蝙蝠直接传播给人，毕竟多数人直接接触蝙蝠的机会很少。蝙蝠源性的病毒多通过一个或多个中间宿主传染给人，例如MERS冠状病毒就是通过骆驼感染人的。

图4. 蝙蝠源性冠状病毒及其传染途径。（图源：参考文献[3]）

令人惊讶的是，在这百余种病毒里，仅有狂犬病毒（Rabies virus）和丽沙病毒（Lyssavirus，狂犬病毒近亲）感染能引起蝙蝠明显的临床症状，而对蝙蝠自然种群数量造成极大影响的病毒只有一种——塔卡里伯病毒（Tacaribe virus，一种南美出血热病毒的近亲）[4]。除此之外，蝙蝠作为哺乳动物竟能与上百种病毒共存而相安无事，继续在夜空自由飞翔而不发病。
难道蝙蝠有什么抵抗病毒的诀窍？

建立平衡

动物通过自身的免疫反应与外来病原进行斗争。从免疫细胞种类、识别病原的方式角度分析，蝙蝠的免疫是比较保守的，和其他动物相差无几，例如蝙蝠体内巨噬细胞/B细胞/T细胞的比例为1:2:9，与小鼠的1:1:8接近。但随着研究的深入，科学家也发现了一些蝙蝠在抗病毒免疫方面与其他哺乳动物的不同之处。

  • 干扰素

干扰素（IFN）是动物机体对抗病毒感染的第一道屏障，包括Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。一般情况下，动物在受到病毒感染后会启动IFN的表达。但在澳大利亚黑果蝠（Pteropus alecto）体内，IFN-α的表达是持续性的，并不受病毒感染的影响。

同时，研究人员在蝙蝠的所有器官检测到IFN-α1的mRNA，这点不同于健康人的IFN-α1只存在于脾脏、肝脏和肾脏。并且，蝙蝠细胞干扰素刺激基因（ISGs）的表达水平也明显高于人类细胞[6]。
也就是说，如果把IFN比喻成军队，那么这支队伍一直处于高度警戒甚至战斗状态，让病毒的进攻毫无突破口可寻[7]。

图5. IFN的分类与信号通路。（图源：参考文献[5]）

  • 自然杀伤细胞

自然杀伤细胞（Natural Killer cell）是动物抗病毒先天免疫的重要细胞组分。但研究人员惊奇的发现，抑制性受体NKG2/CD94是埃及果蝠（Rousettus aegyptiacus，马尔堡病毒的自然储存宿主）自然杀伤细胞的主要受体。这些抑制信号可能使蝙蝠对病毒的感染处于一种耐受状态，不会产生剧烈的炎症反应而对自身健康造成威胁[8]。

图6. 蝙蝠对病毒感染的耐受。（图源：参考文献[8]）

一边不停地战斗，阻止病毒的攻击；一边降低炎症水平，最大程度保全自己，蝙蝠最终与各种病毒建立了平衡关系，屹立于哺乳动物的进化之巅。当然，我们不排除病毒在这场持久战中仍然在通过变异提升自己的进攻能力。这种病毒变异可能会对其他动物的健康造成威胁。
有人不禁要问，既然蝙蝠是个大毒源，我们能不能通过要消灭蝙蝠控制病毒传播呢？答案是否定的：蝙蝠在整个生态系统占有重要的地位。例如，硬木花（Hardwood flowers）只在晚上授粉，果蝠（Flying Foxes）则扮演着授粉“勤务员”的角色；小蝙蝠（Microbat）又是强悍的蚊虫捕手，据统计，每只蝙蝠每小时捕捉的蚊虫数量可高达500[9]。
其实，不管是动物（包括人）个体疾病的发生还是群体疫情的爆发，都是一种自然平衡被打破的结果。蝙蝠智慧地通过调节自己的免疫机能来适应病毒的存在对人类也有所启示。如果人类能够善待野生动物，拒绝野味，很多疾病本是可以避免的。

参考资料

[1] Peng Zhou, Xing-Lou Yang, Xian-Guang Wang, et al,. Discovery of a novel coronavirus associated with the recent pneumonia outbreak in 2humans and its potential bat origin. http://dx.doi.org/10.1101/2020.01.22.914952

[2] Antonio C. P. Wong, Xin Li, Susanna K. P. Lau, et al,. Global Epidemiology of Bat Coronaviruses. Viruses 2019, 11, 174; doi:10.3390/v11020174

[3] Jie Cui, Fang Li and Zheng-Li Shi. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nature reviews Microbiology. https://doi.org/10.1038/s41579-018-0118-9

[4] M. L. Baker, T. Schountz and L.-F. Wang. Antiviral Immune Responses of Bats: A Review. Zoonoses and Public Health, 2013, 60, 104–116. doi: 10.1111/j.1863-2378.2012.01528.x

[5] Nicole A de Weerd and Thao Nguyen, The interferons and their receptors—distribution and regulation. Immunology and Cell Biology (2012) 90, 483–491

[6] Pamela C. De La Cruz-Rivera, Mohammed Kanchwala, Hanquan Liang, et al,. The IFN Response in Bats Displays Distinctive IFN-Stimulated Gene Expression Kinetics with Atypical RNASEL Induction. J Immunol (2018), doi:10.4049/jimmunol.1701214

[7] Peng Zhou, Mary Tachedjian, James W. Wynne, et al,. Contraction of the type I IFN locus and unusual constitutive expression of IFN-α in bats. www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1518240113

[8] Stephanie S. Pavlovich, Sean P. Lovett, Galina Koroleva, et al,. The Egyptian Rousette Genome Reveals Unexpected Features of Bat Antiviral Immunity. Cell (2018), https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.070

[9] http://www.batsqld.org.au/

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